深度解讀：基因編輯上市公司首次公布基於CRISPR開發的同種異體CAR-T臨床前研究結果丨醫麥猛爆料

今天是2017年11月15日

農曆九月二十七

醫麥客：實現CAR-T細胞療法的off the shelf

基於CRISPR/Cas9開發的細胞療法(圖片來源 Nature)

2017年11月15日/醫麥客 eMedClub/--近日，在剛剛召開的2017年癌症免疫治療協會(SITC)年會上，CRISPR Therapeutics公司首次公開報道了多項基於CRISPR/Cas9基因編輯技術開發的同種異體CAR-T候選產品的臨床前研究結果。

左為Emmanuelle Charpentier(圖片來源cnn.com)

CRISPR Therapeutics作為CRISPR領域的三大上市公司之一(Editas、IntelliaTherapeutics)，是一家致力於為嚴重疾病提供基因藥物的生物製藥公司，CRISPR技術先驅Emmanuelle Charpentier為其聯合創始人。

同種異體CAR-T製造的優勢(圖片來源 CRISPR)

眾所周知，現如今的生物醫學界，CRISPR技術和CAR-T細胞療法同樣備受矚目。雖然諾華的Kymriah以及Gilead(KitePharma)的Yescarta接連上市，讓整個醫藥行業對CAR-T療法的熱情持續高漲。但在細胞治療作為全球製藥巨頭新寵的大背景下，完全個性化的CAR-T療法似乎並不能廣大患者的需求。耗時耗力以及高昂成本的問題讓公司承擔不來，患者無福消受。除此之外，自體CAR-T細胞療法在治療實體瘤方面，療效還有待商榷。

因此，將其變成一種規模化的治療方式，做到所謂的off the shelf(即用型產品)，突破實體瘤這一壁壘或是所有研究人員對新一代CAR-T的期望。

基於CRISPR開發的同種異體CAR-T(圖片來源CRISPR)

而利用基因編輯技術CRISPR/Cas9的巨大潛力，則可以對CAR-T細胞進行改進，使其能夠適應多樣化的腫瘤患者。因此，CRISPR和CAR-T的結合，是美國各生物製藥公司躍躍欲試搶先機的項目。

CRISPR三大上市公司也早早布局了這一領域，在此次會議上，CRISPR Therapeutics首次公開報道了多項基於CRISPR/Cas9基因編輯技術開發的同種異體CAR-T治療候選產品的臨床前研究結果。

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同種異體CD19 CAR-T

其中一種被稱為CTX101的同種異體CD19 CAR-T產品是該公司免疫腫瘤學研發管線中的牽頭項目。由於CRISPR/Cas9系統具有獨特的功能，可實現高效和特定的多方面的編輯，因此與臨床中的其他方法相比，CTX101具有多項潛在優勢。

CTX101-同種異體CD19 CAR-T(圖片來源 CRISPR)

首先，將CD19嵌合抗原受體或CAR插入到特定選擇的基因座中，而不是常見的隨機插入。其次，消除T細胞受體(TCR)，以便能夠在不同的患者中使用同一批次產品。最後，消除1類主要組織相容性複合物(MHC I)以改善CAR-T細胞在off-the-shelf環境中的耐久性。

目前已經完成了體外和體內的臨床前實驗，並且都提供了令人鼓舞的數據，可與慢病毒轉導對的自體CAR-T細胞產品相媲美，證明了其有效的抗腫瘤活性。

▪ CTX101在體外消除表達CD19的腫瘤細胞

▪ CTX101在體內消除表達CD19的腫瘤細胞

▪ CTX101的一致性生產

相比較於病毒轉導的可變的CAR表達(諾華的CTL019)，CTX101能夠顯示一致的CAR表達

註：2017年6月，CRISPR Therapeutics與MaSTherCell公司簽署了一項服務協議，其中MaSTherCell是Orgenesis的全資子公司，致力於細胞治療藥品的研發與生產。與CRISPR Therapeutics合作將共同推進同種異體CAR-T療法的開發與製造。

Samarth Kulkarni(圖片來源 CRISPR)

CRISPR Therapeutics總裁Sam Kulkarni表示：「根據這些數據，研究人員已經啟動了生產製造和其他臨床前的活動，並期望在2018年底申請該項目的IND。」目前，該公司已經和馬薩諸塞州總醫院癌症中心(MGHCC) 簽署了為期兩年的合作協議，旨在通過基因編輯技術CRISPR/Cas9來改進T細胞療法在血液腫瘤以及實體瘤領域的應用。

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同種異體CAR-T研發管線

同種異體CAR-T研發管線(圖片來源 CRISPR)

CRISPR Therapeutics研發負責人Tony Ho博士評論：「我們相信CRISPR/Cas9基因編輯的精確度和效率將使我們能夠充分發揮免疫細胞療法在實體腫瘤和off-the-shelf產品中的應用潛力。現在公司已經具備了快速產生具有高度一致性和有效性的新型CAR-T候選產品所需的能力，正在推進BCMA和CD70同種異體CAR-T組合中的兩個候選產品。而且值得注意的是，CD70的項目將擴展到實體瘤的治療。」

▪ CTX-CD70

CTX-CD70完全消除小鼠模型的腎細胞癌(圖片來源 CRISPR)

▪ CTX-BCMA

選擇一個最優的LEADANTI-BCMA scFv

優先順序結構是具有高活性(圖片來源 CRISPR)

除此之外，CRISPR Therapeutics公司針對其公司在研的以CD19為靶點的同種異體CAR-T細胞產品CTX101還有一個改進版本。

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CAR-T大牛遇上CRISPR

英雄所見略同

圖片來源 AACR

值得一提的是，去年11月，Carl June教授帶領的研究小組在Clinical Cancer Research雜誌上發表了一篇題為「Multiplexgenome editing to generate universal CAR T cells resistant to PD1 inhibition」的論文。

右為Carl June(圖片來源 Upenn)

研究證實，在體外和動物模型研究中，CRISPR基因編輯的CAR-T細胞表現出了強有力的抗腫瘤活性。TCR和I類HLA雙重缺陷的T細胞同種異體反應性(alloreactivity)降低，且沒有導致移植物抗宿主病。此外，同時三重基因組編輯(增加了對PD-1基因的編輯)增強了CAR-T細胞的體內抗腫瘤活性。

圖片來源 Nature

2017年1月，Nature Biotechnology雜誌在一篇題為「CRISPR therapeutics push into human testing」的新聞中報道了一項基於CRISPR的T細胞癌症免疫療法I期臨床試驗計劃的最新進展。文章稱，該試驗由賓夕法尼亞大學和它的合作夥伴—加州大學舊金山分校以及MD安德森癌症中心共同負責，報道明確指出，Carl June教授是這一臨床試驗的科學顧問。

Michel Sadelain(圖片來源 ebiotrade.com)

2017年2月，同為CAR-T領域的大牛，Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain教授所主導的一項研究在知名國際期刊上在線發表。研究人員利用CRISPR，對免疫細胞進行基因工程改造，構建出了更有效的CAR-T細胞，在急性淋巴細胞白血病的小鼠模型中，經修飾的T細胞不僅保證了CAR的穩定表達，同時又獲得更加強效的腫瘤殺傷活性。(抗腫瘤活性是這些T細胞中「高度調節的CAR表達」的結果)。

綜上，我們可以看出，隨著生物醫學領域各種新興技術的興起，癌症的下一代細胞療法與新技術的結合無疑會成為一大趨勢。CRISPR基因組編輯技術助力CAR-T開發出更安全有效、易獲取的細胞療法，順應了這一發展的大趨勢。現如今，諸多研究已經取得初步成果，在細胞療法與新技術組合應用的征程中邁出了堅實的一步，我們期待後續臨床試驗的順利進展。

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參考出處：

doi:10.1038/nbt0117-3

DOI:10.1038/nature21405

doi:10.1038/nrd.2016.238

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