骨性關節炎患者使用氨糖是否真的有效

儘管採用氨基葡萄糖和軟骨素預防和治療骨關節炎已有很長時間，但對其用於治療何種程度的骨關節炎、療效與安全性、有效治療劑量和用法等方面還存有許多爭議，缺乏嚴格的、大樣本的、符合臨床循證醫學的證據支持。

目前，骨關節炎治療的主要目的是通過各種措施減輕關節疼痛和改善關節功能。臨床治療包括非手術和手術治療，以前者為主，而藥物治療構成了非手術治療的主要組成部分。骨關節炎的主要治療藥物為鎮痛葯和非甾體抗炎葯，但這些藥物往往會引起嚴重的胃腸道和心血管不良反應，尤其是長期應用時。最理想的治療藥物是既能減輕關節疼痛又能延緩關節結構破壞進展的病程改善藥物。過去十年，在全世界範圍內，軟骨的組成成分軟骨素和氨基葡萄糖被越來越多的指南所推薦使用。

氨基葡萄糖

氨基葡萄糖（C6H13NO5）又稱葡萄糖胺、葡糖胺或氨基葡糖，是葡萄糖的一個羥基被氨基取代后的化合物，也是自然界含量最豐富的單糖之一。氨基葡萄糖又俗稱維骨力、氨基糖，它是人體內合成的物質，是糖胺聚糖（glyeosaminoglyeam）和透明質酸（hyaluronie acid）重要的結構成分，因此可作為內源性關節軟骨營養物質的替代物。

氨基葡萄糖分子結構

氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，是軟骨基質和滑液中聚氨基葡萄糖的成分之一。補充外源性的氨基葡萄糖，除了提供體內合成糖胺多糖的二糖單位的前體外，還可以刺激軟骨細胞合成蛋白多糖和膠原蛋白，補充軟骨基質的丟失成分，提高軟骨細胞的修復能力；抑制溶酶體酶、膠原酶和磷脂酶A2等水解酶的釋放，減少對關節軟骨基質的水解破壞，從而保持軟骨基質的正常代謝。此外，氨基葡萄糖可以通過防止損傷細胞的超氧化自由基的產生，發揮抗炎效應，促使軟骨基質的修復和重建，從而可延緩骨關節炎的病理過程和關節結構破壞的進程。

氨基葡萄糖作為一種關節軟骨的營養補充，早在20世紀60年代就開始在歐洲用於關節炎的治療，90年代中期起在美國風靡一時。目前，氨基葡萄糖仍是美國最受歡迎的關節軟骨營養藥物，在歐洲，該產品被作為處方藥品進行管理。2008年，氨基葡萄糖全球總銷售額大約為20億美元（13億英鎊，8億歐元），比2003年增加了60%，預計在2013年將達到23億美元。在國內則近年來才剛剛起步，除去一些進口的氨基葡萄糖之外，國產氨基葡萄糖也出現了一批代表品牌；如康力基等等。

軟骨素

硫酸軟骨素（Chondroitin Sulfate）是一種高度親水性、凝膠狀大分子多糖，由葡萄糖醛酸和硫酸氨基半乳糖組成的二糖單位重複連接而成。

硫酸軟骨素

在關節軟骨的糖胺多糖中，硫酸軟骨素含量最多，它由葡萄糖醛酸和硫酸氨基半乳糖組成的二糖單位重複連接而成。而硫酸軟骨素與膠原纖維相連接，穩定軟骨基質。其實除關節軟骨外，在身體其它組織加肌腱、骨、椎間盤、角膜和心瓣膜也富含硫酸軟骨素。

除了作為軟骨基質的構成成分以外，硫酸軟骨素還可通過以下兩個機制來治療骨關節炎：

1、競爭性抑制降解酶的活性，減少軟骨基質和關節滑液成分的破壞；

2、減少纖維蛋白血栓的形成，平衡血栓形成的傾向。正常生理情況下，隨著年齡的增加，人體的硫酸軟骨素產量會逐漸減少，被活性較低的硫酸角質素取代，從而容易形成血栓阻塞血管，加重骨關節炎的病理。

過去的多項研究顯示，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素具有控制骨關節炎的癥狀（抗炎、止痛）和改善關節結構的效應，能延緩骨關節炎進展，是骨關節炎的病程改善藥物。因此，國內外骨關節炎指南和推薦均表示，可以應用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療骨關節炎。

2010年中華醫學會風濕病學分會《骨關節炎診斷及治療指南》

氨基葡萄糖常用劑量至少為1500mg/d，持續用藥8周以上

硫酸軟骨素成人每日劑量為1200mg口服。

此外，氨基葡萄糖與硫酸軟骨素聯用具有協同作用。氨基葡萄糖能刺激軟骨基質的合成，硫酸軟骨素則抑制其降解，兩者聯用可增加軟骨基質含量，能更有效地保護關節軟骨、逆轉損壞及促進損傷修復，因此延緩骨關節炎的進展並減輕癥狀。

然而氨基葡萄糖和軟骨素在臨床中真的那麼有效？

治療骨關節炎的療效受到質疑

2006年2月的《新英格蘭醫學雜誌》發表了一篇有關氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單葯或聯合治療膝骨關節炎疼痛的雙盲、多中心、隨機、安慰劑對照試驗論文[1]。美國猶他州立大學醫學院的Clegg DO等將1583例膝骨關節炎疼痛的患者隨機分配，分別接受鹽酸氨基葡萄糖（1500mg/d）、硫酸軟骨素（1200mg/d）、鹽酸氨基葡萄糖聯合硫酸軟骨素、塞來昔布（200mg/d）和安慰劑治療。對乙醯氨基酚（最高劑量達到4000mg/日）作為鎮痛補救措施。主要評估終點為治療24周時的膝部疼痛評分降低20%的比例。

該研究認為，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素單獨或聯合治療並不能明顯減輕膝骨關節炎患者的疼痛癥狀。

患者平均年齡為59歲，64%為女性患者。結果發現，與安慰劑組相比，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素並沒有更有效地減輕膝關節疼痛。氨基葡萄糖和硫酸軟骨素單葯以及聯合治療組的膝部疼痛評分降低20%的比例分別為64.0%、65.4%和66.6%，與安慰劑組（60.1%）相比沒有顯著性差異。分層分析顯示，對於中重度疼痛患者，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素聯合治療組較安慰劑組減輕疼痛的療效更佳（79.2% vs 54.3%，P=0.002）。

2010年的《英國醫學雜誌》發表了一篇有關氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療膝/髖骨關節炎的薈萃分析論文[2]。瑞典伯爾尼大學的Simon Wandel等對氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療膝/髖骨關節炎的隨機對照試驗數據（每組樣本量≥100例，氨基葡萄糖≥1500mg/d，軟骨素≥800mg/d）進行了文獻綜述及薈萃分析，以評估氨基葡萄糖和硫酸軟骨素單葯或聯合用藥是否能減輕關節炎疼痛（VAS評分：0～10cm）。減輕疼痛的最小臨床差異被定義為-0.9cm。

該研究認為，無論是單葯還是聯合治療，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素都不能改善膝/髖骨關節炎患者的關節疼痛。此外，作者還認為，衛生主管部門和醫療保險不應該報銷氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療骨關節炎的費用，也不應鼓勵處方氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療骨關節炎。

共有10個RCT（8個膝骨關節炎、1個髖骨關節炎和1個膝和髖骨關節炎）的3803例患者被納入統計分析。患者平均年齡為62歲，68%為女性，隨訪時間為1～36個月。研究發現，與安慰劑相比，氨基葡萄糖單葯治療能更好地減輕關節疼痛，但沒有臨床顯著性差異（-0.4cm），而硫酸軟骨素單葯治療和氨基葡萄糖及硫酸軟骨素聯合治療均不能明顯改善關節疼痛。

治療骨關節炎的療效還有爭議

美國的Markenson JA專門就Wandel的薈萃分析在《Ann Intern Med》發表了一篇評論文章[3]提出，在缺乏頭對頭比較臨床試驗的情況下，薈萃分析確實是一種能有效分析療效的方法。然而，該研究中引用的臨床試驗太不均一。首先，1個試驗的試驗周期過短，無法準確反映出藥物的療效。其次，2個試驗的試驗藥物為鹽酸氨基葡萄糖，而後者已被證實其療效與硫酸氨基葡萄糖相比是有所差異的，甚至是無效的。此外，已有的研究顯示，非甾體抗炎葯和鎮痛葯也具有改善臨床疼痛的效應，容易導致結果偏倚。最後，含有多個治療組的研究分析方法還不明確。因此，Markenson JA認為，在患者治療方面，目前臨床醫生還很難獲得任何結論。同時，對於薈萃分析建議的衛生部門和醫療保險不應該報銷這些藥物費用的提法，作者也不支持。

比利時的Bruyère O也對Wandel的薈萃分析在《循證醫學》雜誌上發表了評論性文章[4]。作者指出，該薈萃分析顯示，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素雖然能降低部分疼痛評分（10cm VAS評分），分別減少了0.4cm和0.3cm，但都低於最小的臨床差異閾值（-0.9cm），所以沒有臨床意義。然而，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的安全性良好，不良事件發生風險分別為0.94和0.89（安慰劑為1）。因此，部分患者可能因為良好的藥物安全性和具有一定的療效而繼續應用這些藥物來治療骨關節炎。

Bruyère O認為，該研究結果和結論的主要限制因素是試驗的選擇性。首先，該薈萃分析選用了大量有關硫酸氨基葡萄糖和鹽酸氨基葡萄糖的試驗，但後者已被證實是無效的。其次，選用的膝骨關節炎與髖骨關節炎明顯不同，療程不一致，試驗藥物既有處方葯，也有質量不確定的OTC葯或營養補充劑，從而各試驗的異質性很高。數個薈萃分析已證實，高質量的處方用氨基葡萄糖和軟骨素治療膝關節炎是有效的，但低質量的OTC葯是無效的。最後，以往的研究主要通過長期隨訪，探討氨基葡萄糖和軟骨素的病程改善效應，而該薈萃分析主要研究的是減輕關節疼痛。因此，Wandel的研究與所有的國際和歐洲的指南（均推薦處方應用軟骨素和氨基葡萄糖）不一致的原因可能是該研究存在一定的偏倚，該研究不會改變目前的臨床觀點。

展望

美國骨科醫師協會在2013年的《膝關節骨關節炎循證醫學指南》（第二版）中明確指出：

推薦6

對於癥狀性膝關節骨關節炎患者，我們不建議使用氨基葡萄糖和軟骨素。

推薦等級：雖然我們沒有進行有害性分析，但我們仍然強烈推薦。

含義：除非出現一個明確且令人信服的替代方案，臨床醫生應遵循該項建議。

儘管採用氨基葡萄糖和軟骨素預防和治療骨關節炎已有很長時間，在很多地區，氨基葡萄糖和硫酸軟骨素並不是處方葯，而更常作為一種膳食添加劑，用於骨關節炎的輔助治療。然而，補充氨基葡萄糖和硫酸軟骨素是否能幫助重建軟骨並治療骨關節炎，目前醫學界對其療效仍存爭議。在沒有一個令人信服，且符合臨床循證醫學原則的進一步研究出現前，不建議臨床醫生使用。

參考文獻

1、Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808

2、Wandel Simon, Jüni P, Tendal B, Nüesch E, Villiger PM, Welton NJ, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ. 2010; 341: c4675.

3、Markenson J A. ACP Journal Club. Review: glucosamine and chondroitin, alone or in combination, do not clinically improve knee or hip pain in osteoarthritis.[J]. Annals of Internal Medicine, 2011, 154:JC3-4.

4、Bruyère O. Systematic review Large review finds no clinically important effect of glucosamine or chondroitin on pain in people with osteoarthritis of the knee or hip but results are questionable and likely due to heterogeneity[J]. Evidence Based Medicine, 2011, (2):52-53.

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